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决战虎杖

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这是海王在自主创新战场赢得的一场辉煌的战役。
虎杖苷一类新药，我国第一个完全由企业自主立项、自主研发，具有完全自主知识产权的原创新药，从立项到获得临床批文，数年间，我们历经无数失败、挫折，在大大小小数不清的战斗中，我们一次次从失败中成功地超越自我，终于攀上了一个曾经不可企及的高峰。
几个标志性的战役后，我们宣布：海王赢了！[@more@]



一、突围：拨云见日

　　虎杖苷开题后，一天室主任赵金华博士把我叫去，说"试试虎杖苷的分离吧"，我摸了摸脑袋，接受了这个一句话的任务。
　　要研制出能够上市的新药，首先要有符合国家有关规定的原料药。而在当时，虎杖苷化合物国内虽有厂家生产，但没有一家获国家有关部门批准、具有药品批准文号，连国外也没有符合人体药用标准的虎杖苷。我们的新药研究，要从拿出符合国家要求的原料做起，这是最基础性的工作，不做这一步工作，新药研究就是无根之木，无源之水。做出符合国家标准的虎杖苷原料药，意味着要做前人没有做过的事情。对我来说，这句话如同让我把信送给加西亚。
　　研制虎杖苷原料，首选方法是从含有虎杖苷的天然药用植物中提取，即将虎杖苷首先从植物中提取出来，然后进一步去除提取物中混有的其他化学成分，即分离，最后经纯化等步骤，得到纯度不低于90%的单体化合物。
　　项目选用蓼科药用植物虎杖为分离制备虎杖苷的原药材。虎杖药材中含有包括虎杖苷在内的二苯乙烯类成分以及大量的蒽醌、鞣质及树脂、多糖、蛋白等，光蒽醌类成分就有至少十余种。沙里淘金，必须找出最科学的分离方法。
　　我筛选了一条已公开的制备路线进行重复验证试验，结果发现：现有工业化方法不仅分离周期长，而且不可避免地使用一、二类有机溶剂，如苯、氯仿、乙酸乙酯等，这些溶剂对人体和环境均有较大危害，国际上已明确提出建议尽量避免使用；尤其在药品研究中，其残留溶剂是一个无法回避的重要问题；此外，现有方法所采用的分离材料一次使用后难以再生利用。
　　对前人研究结果的实际应用体会，使我萌生了一个想法：作为一名企业研发人员应有别于基础研究人员，要找到一条真正实用的、适合工业化生产的工艺路线。抱着这一信念，我把经济简便、"绿色"生产作为研制新工艺的首要标准。
　　随着研读大量文献和专利，一个疑惑慢慢浮现心头、挥之不去：虎杖苷为二苯乙烯类成分，属酚类物质，其经典理论分离材料应为聚酰胺，聚酰胺层析正是符合绿色要求的最佳方法，但为什么自1963年虎杖苷从植物中首次被分离出后，国内外众多研究文献从未报道这一首选方法的应用？
　　带着这一疑问，我了解到聚酰胺层析应用的首要条件是要将被分离物吸附于聚酰胺粉上，即上样吸附。上样有两种方式，其中只有湿法上样符合工业化生产要求，其首要条件是上样溶液必须满足聚酰胺粉对极性、pH值以及溶液澄清度等的要求。经过试验我发现，正是由于无法解决上样问题，多年来限制了聚酰胺层析法的应用。
　　找到了问题的最关键因素，我开始寻找那把"金钥匙"，把研究重点转到了分析虎杖药材提取液所含的化学成分及其理化性质上。通过大量筛选试验，我发现了影响溶液澄清和有效吸附的关键因素，建立了一个操作简便、成本低廉的新方法，在目标成分虎杖苷几乎无损失的基础上，使得提取液中对层析分离影响重大的主要杂质得到有效去除，并根据上样溶液所含众多理化成分的特点，利用混合物料的"潜溶"性质，建立了新的物相平衡体系，所得上样溶液不仅澄清而且可以实现聚酰胺粉对被分离物的最大饱和吸附。整个分离过程仅使用乙醇、水两种溶剂，而且聚酰胺粉可以以乙醇、水再生、反复循环利用。
　　将聚酰胺层析法应用于虎杖苷的分离制备，国内外均未见诸报道。这是一个创造性的研究成果，其新颖性、创造性、实用性在专利授权时得到了充分的认可。
　　突破分离难关，又经过纯化研究，这一过程在实验室里反复摸索了数百个小时，当我把白色晶莹的虎杖苷纯品报告课题负责人赵金华博士时，他非常高兴，又颇有些意外。
　　原来，课题组此前已从有关研究单位了解到完成这项工作难度很大，有的单位甚至改用合成的方法尝试，之所以没跟我说这些，是希望给我一个自由的研究空间，不要先被吓到，更希望能大胆开拓，找到新的、更好的方法。
显然，我的这项工作成绩超出了赵博士的预期，这是迄今为止我始终暗暗得意的一件事。
　　回过头来看，寻找最科学的分离途径，走出前人没有走过的路，正是国家和深圳市倡导的自主创新的发展之路；确立"无污染"、"可再生利用"等原则，也正是国家推崇的"循环经济"的理念。自主原创、"绿色"无害，已成为虎杖苷作为一类新药的突出特点。

二、奇袭：意外惊喜

　　作为单体化合物，虎杖苷虽然已有数十年的研究历史，但它的神秘面纱还远远未被全面揭开。在原料药的制备及结构确证研究中，虎杖苷的理化性质所表现出的部分不稳定性一直困扰着我们。
　　一般情况下，单体化合物其熔点应为单一熔点，熔程应在约2℃范围内，而虎杖苷的熔程可长达10℃，甚至出现双熔点现象。通常，在原料水分检查合格的条件下，这种情况一般应判别为原料不纯，混有杂质。然而，经更为先进、准确的多种波谱学测试综合分析，虎杖苷异常纯净，纯度近乎100％。
　　虎杖苷的"熔点、熔程现象"与国内外文献报道较为吻合，可是所有文献中却均未对其原因进行阐述。但按照国家规定，原料药必须质量稳定可控，这就需要查明原因，解决问题。
　　新的任务又摆在眼前。我开始制备不同条件下纯化的虎杖苷样品，并尝试着以新的分析方法对样品进行测试，希望能找出规律、走出困境。测试结果显示不同类样品确实存在差异，然而，这些测试手段是我以前从未接触、应用过的，在传统的天然产物研究中也较为鲜用，测试数据的表征解析成了一个很大的难题。如果采取委托研究方式无疑意味着将要花费数万元研究经费，而且课题研究成果还有可能过早泄露。
　　怎么办？情急之下，我不再是那个不爱说话、不善言谈的康晖，我急切地咨询一切可以请教到的老师、同学，不管是以前相识还是素昧平生，不管是远在海外还是中山大学的测试老师，只要有一丝线索就不揣冒昧地请教，并把研究结果及时汇报赵博士。在他的指导下，试验不断调整、测试方法的选择也越来越专业，测试结果越来越准确，研究结果慢慢清晰起来，我们惊喜地发现：原来，虎杖苷具有多种结晶形式，至少存在4种晶型。更为重要的是，这一研究成果在国内外属首次发现。
　　根据国内外公开文献报道，在我们之外，尚未有其它研究者研制出具有单一晶型的虎杖苷单体。目前，我们发现的虎杖苷的一种晶型已申请国内和国外发明专利。其余的晶型也在后续验证中，将陆续申请专利保护。

三、论剑：天下归心

　　"虎杖苷注射液"的申报于2005年1月20号正式被国家局受理，2月17号开始进入药审中心的审评程序。五月末，药审中心在经过内部的专业审评会后结束了第一阶段技术审评工作，按照程序，所有创新药物都需要召开综合审评会议，六月初我们收到了参会通知。出乎意料的是在会议通知上，药审中心对该药的适应症选择和药理毒理的临床针对性提出了质疑，并且通知我们将邀请十八位全国各地的药学、药理和临床的专家参会一起对这个品种进行论证。看着这份通知，药事部的同事觉得非常沉重，经过了那么长时间的精心准备，一步步反复论述求证，几十位专业技术人员在实验室中夜以继日地艰辛工作，依然还有这么多的问题，岂不是推翻了所有的前期工作？前景是不是一片灰暗？
　　不是，经技术中心领导和课题人员在短时间的内部讨论后，我们得到共识，药审中心之所以这么做，首先是对这个项目的重视，否则根本不用专门召开这个论证会，直接"cut"就可以了。这样做充分说明了药审中心专业人员谨慎的科学态度，也充分说明了"虎杖苷注射液"这个品种的重要意义，同时也提醒了我们：审评人员对这个项目不了解，仅仅通过申报的技术资料，他们不能对这个项目有深入的认识，所以"虎杖苷注射液"得不到全面的客观的评价。一句话，是他们想知道的我们没有说清楚。
　　怎么办？中心领导指示要当面沟通交流！要找审评人员咨询问题的核心及他们关注的焦点，要向专家介绍我们的项目，让他们有全面地了解和认识。经过与大多数专家交流，广泛咨询，再进行针对性的沟通，我们逐渐有了信心，因为大部分专家认为虎杖苷的这个项目有创新性，而且技术资料做得也比较全面，研究比较深入。
　　6月13号，虎杖的综合审评会如期召开。上午是专家和药审中心审评人员内部会议，下午是企业答辩。
　　下午一点半，我们走进会场，会场不大，黑压压的坐满了人，虽然已经做了充分的准备，但在这种气氛下也不由得紧张起来。会议并没有像我们想象得那么风平浪静，一开场就开始唇枪舌战，会场形成了鲜明的两派。我们的项目负责人赵金华博士沉着冷静，应答自如。
　　答辩的关键转折点在于赵克森教授的一席谈话，赵教授年逾七十，白发苍苍，但精神矍铄。在专家提问时，赵教授并没有做过多解释，而是出示了他多次参加国际会议的相关资料，用一个动态的试验记录对他三十余年研究这个品种的成果进行了高度概括，最后充满感情地介绍了该品种在临床上的重要价值和对这个品种进行的历次探索在中药研究方法学上的重要意义。最终，赵克森教授翔实的资料、严谨的态度以及对这个品种的感情征服了会场所有的专家，平息了所有的争论。
　　药审中心开天辟地把五分钟内部研究的时间给我们做总结性发言，发言结束后，会场上所有的声音都统一成了"同意"两个字。药审中心的项目负责人在会后给予我们高度评价，他说我们首先用科学的严谨的态度论证了该品种的有效性，然后用呕心沥血的敬业精神扑灭了争论的声音。通过我们的答辩，他深刻地体会到我们对这个项目倾注的心血，感受到我们对这个项目怀有深厚的感情。

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评论（1） 点击次数（3078）
评论（共1条评论）
  • 梁 说：

    2008-11-16 08:40:27

    虎杖苷是易见光分解吧
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